Продолжаю терзать Хопкинса. Тема дня - карбапенемы. Точнее один из них, разрекламированный в России как антисинегнойный и провалившийся с большим треском в зарегистрированных у нас дозировках
Дорипенем
Показания
FDA
· Осложненные интраабдоминальные инфекции
· Осложненные инфекции мочевыводящего тракта
Не одобренное FDA использование
· Инфекции кожи и мягких тканей (не MRSA)
· Нозокомиальная пневмония, включая антибиотик-ассоциированную
Формы:
Brand name | Форма | Цена |
Doribax | В/в флакон по 500 мг | $ 46.00 |
Дорипрекс в РФ | порошок д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 или 10 шт | 14500 р (за 10 флаконов) |
Обычные взрослые дозировки
· 500 мг в/в каждые 8 часов (инфузия за 1 час)
· Для оптимизации фармакокинетики/фармакодинамики, 1 г каждые 8 часов (инфузия за 4 часа) было изучено у больных в критическом состоянии с нозокомиальной, в том числе вентилятор ассоциированной, пневмонией (Ambruzs M. Et al. ICAAC 2009)
Дозировка при почечной недостаточности
· Дозировка при скорости клубочковой фильтрации 50 – 80: 500 мг в/в каждые 8 часов
· Дозировка при скорости клубочковой фильтрации 10 – 50: 30 – 50 мл/мин: 250 мг в/в каждые 8 часов; 10 – 30 мл/мин: 250 мг в/в каждые 12 часов
· Дозировка при скорости клубочковой фильтрации < 10: нет данных; необходимо снижение дозы. Рассчитывать по 250 мг внутривенно каждые 24 или каждые 12 часов (при тяжелых инфекциях)
· Дозировка при гемодиализе: нет данных по дозированию, но диализируется (52% удаляется после 4-х гемодиализных сессий). Рассчитывать по 250 мг внутривенно каждые 24 или каждые 12 часов (при тяжелых инфекциях). В дни гемодиализа, доза после гемодиализа
· Дозировка при перитонеальном диализе: Нет данных
· Дозировка при гемофильтрации: неприрывная вено-венозная гемодиафильтрация: около 90% уменьшения в концентрации дорипенема через 12 ч (Cirillo I, et al. ICAAC 2009, abstract A1-016). Рассчитывать по 50 мг в/в через 12 часов.
Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР)
Общие:
· Хорошая переносимость
· НЛР сопоставимы с левофлоксацином и меропенемом в клинических исследованиях
Случающиеся время от времени:
· Тошнота
· Диарея
· Головная боль
· Флебит
· Реакция гиперчувствительности, особенно в случае если в анамнезе имеетс аллергия на пенициллин
· C.difficile – ассоциированный колит
Редкие:
· Анафилактическая реакция
· Интерстициальная пневмония (описана при вдыхании дорипенема)
· Синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
· Судорожные припадки: в отличии от имипенема, дорипенем не вызывает случаев ЭЭГ изменений и припадков у животных (Horiuchi M, et al. Toxycology 2006$ 222:114-24), Однако, в клинических испытаниях припадки были представлены в 1,1% и 3.8% дорипенемом и имипенемом леченных пациентов, соответственно
Лекарственные взаимодействия
· In vitro дорипенем не является индуктром или ингибитором цитохрома CYP450
· Пробенецид: сывороточная концентрация дорипенема может увеличиться при совместном введении с пробенецидом
· Вальпроевая кислота: может уменьшиться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Должен осуществляться темный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты при совместном введении
Резистентность
· S.maltophilia, S.aureus (MRSA) и E.faecium природно резистентны
· Дорипенем обнаруживает высокую способность предотвращать появление резистентных мутантов in vitro (Sakyo S et al. J Antibiot [Tokyo] 2006; 59:220-8)
· MIC breakpoint (точка отсечения) для Enterobacteriaceae: < 1 мкг/мл (чувствительные); 2 мкг/мл (условно-чувствительны); > 4 мкг/мл (резистентные)
Фармакология
Механизм
Дорипенем ингибирует синтез клеточной стенки связываясь с несколькими пипциллин-связывающими белками (ПСБ2, 3 и 4)
Фармакокинетические параметры
· Cmax после 500 мг внутривенной инфузии: Cmax = 23 мкг/мл; AUC = 36,3 мкг ч/мл
· Распределение Vd (объем распределения) = 16,8 л (8 – 55 л); высокая концентрация в ретропритониальной жидкости, желчи и моче
· Связь с белками 8%
· Метаболизм/экскреция Приблизительно 18% проеобразуется в неактивные метаболиты. Активный препарат и метаболиты почками.
· Т1/2 1 час
Дозировка при печеночной недостаточности
Нет данных. Вероятно обычные дозы.
Риск при беременности
В: Нет данных у людей. В исследованиях на животных тератогенный эффект не обнаружен
При грудном вскармливании
Данных нет; скорее всего, проникает в грудное молоко.
