kotenka_m

Продолжаю терзать Хопкинса. Тема дня - карбапенемы. Точнее один из них, разрекламированный в России как антисинегнойный и провалившийся  с большим треском в зарегистрированных у нас дозировках

Дорипенем

Показания

FDA
·         Осложненные интраабдоминальные инфекции
·         Осложненные инфекции мочевыводящего тракта

Не одобренное FDA использование
·         Инфекции кожи и мягких тканей (не MRSA)
·         Нозокомиальная пневмония, включая антибиотик-ассоциированную

Формы:

Обычные взрослые дозировки

·         500 мг в/в каждые 8 часов (инфузия за 1 час)
·         Для оптимизации фармакокинетики/фармакодинамики, 1 г каждые 8 часов (инфузия за 4 часа) было изучено у больных в критическом состоянии с нозокомиальной, в том числе вентилятор ассоциированной, пневмонией (Ambruzs M. Et al. ICAAC 2009)

Дозировка при почечной недостаточности
·         Дозировка при скорости клубочковой фильтрации  50 – 80: 500 мг в/в каждые 8 часов
·         Дозировка при скорости клубочковой фильтрации 10 – 50: 30 – 50 мл/мин: 250 мг в/в каждые 8 часов; 10 – 30 мл/мин: 250 мг в/в каждые 12 часов
·         Дозировка при скорости клубочковой фильтрации < 10: нет данных; необходимо снижение дозы. Рассчитывать по 250 мг внутривенно каждые 24 или каждые 12 часов (при тяжелых инфекциях)
·         Дозировка при гемодиализе: нет данных по дозированию, но диализируется (52% удаляется после 4-х гемодиализных сессий). Рассчитывать по 250 мг внутривенно каждые 24 или каждые 12 часов (при тяжелых инфекциях). В дни гемодиализа, доза после гемодиализа
·         Дозировка при перитонеальном диализе: Нет данных
·         Дозировка при гемофильтрации: неприрывная вено-венозная гемодиафильтрация: около 90% уменьшения в концентрации дорипенема через 12 ч (Cirillo I, et al. ICAAC 2009, abstract A1-016). Рассчитывать по 50 мг в/в через 12 часов.

Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР)

Общие:
·         Хорошая переносимость
·         НЛР сопоставимы с левофлоксацином и меропенемом в клинических исследованиях

Случающиеся время от времени:
·         Тошнота
·         Диарея
·         Головная боль
·         Флебит
·         Реакция гиперчувствительности, особенно в случае если в анамнезе имеетс аллергия на пенициллин
·         C.difficile – ассоциированный колит

Редкие:
·         Анафилактическая реакция
·         Интерстициальная пневмония (описана при вдыхании дорипенема)
·         Синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
·         Судорожные припадки: в отличии от имипенема, дорипенем не вызывает случаев ЭЭГ изменений и припадков у животных (Horiuchi M, et al. Toxycology 2006$ 222:114-24), Однако, в клинических испытаниях припадки были представлены в 1,1% и 3.8% дорипенемом и имипенемом леченных пациентов, соответственно

Лекарственные взаимодействия
·         In vitro дорипенем не является индуктром или ингибитором цитохрома CYP450
·         Пробенецид: сывороточная концентрация дорипенема может увеличиться при совместном введении с пробенецидом
·         Вальпроевая кислота: может уменьшиться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Должен осуществляться темный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты при совместном введении

Резистентность
·         S.maltophilia, S.aureus (MRSA) и E.faecium природно резистентны
·         Дорипенем обнаруживает высокую способность предотвращать появление резистентных мутантов in vitro (Sakyo S et al. J Antibiot [Tokyo] 2006; 59:220-8)
·         MIC breakpoint (точка отсечения) для Enterobacteriaceae: < 1 мкг/мл (чувствительные); 2 мкг/мл (условно-чувствительны); > 4 мкг/мл (резистентные)

Фармакология

Механизм

Дорипенем ингибирует синтез клеточной стенки связываясь с несколькими пипциллин-связывающими белками (ПСБ2, 3 и 4)

Фармакокинетические параметры

·         Cmax после 500 мг внутривенной инфузии: Cmax = 23 мкг/мл; AUC = 36,3 мкг ч/мл

·         Распределение Vd (объем распределения) = 16,8 л (8 – 55 л); высокая концентрация в ретропритониальной жидкости, желчи и моче

·         Связь с белками 8%

·         Метаболизм/экскреция  Приблизительно 18% проеобразуется в неактивные метаболиты. Активный препарат и метаболиты почками.

·         Т_1/2  1 час

Дозировка при печеночной недостаточности

Нет данных. Вероятно обычные дозы.

Риск при беременности

В: Нет данных у людей. В исследованиях на животных тератогенный эффект не обнаружен

При грудном вскармливании

Данных нет; скорее всего, проникает в грудное молоко.