kotenka_m

Давненько я не писала ничего "умного", надо исправляться 

Итак, сегодня про фенобарбитал и почему фармакологи на него плюются, если он применяется регулярно в составе корвалола или валокордина (и его дженериков), а заодно поговорим о не безызвестном цитохроме Р450 и взаимодействии лекарственных веществ.

Основное место в метаболизме лекарственных препаратов занимает печень и ее структурная единица гепатоцит, который содержит множество ферментов на митохондриях и на мембранах шероховатого и гладкого эндоплазматических ретикулумов. Для метаболизма лекарств наиболее важны ферменты расположенные на гладком ретикуруме (ГЭР).
Главной составной частью этой ферментативной системы является цитохром Р450, который существует в нескольких типах. Они отличаются субстратной специфичностью и наиболее важными для лекарственного метаболизма считаются CYP2A1, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, имеются генетические различия в ферментативной системе (н-р, CYP2D6), приводящие к тому, что метаболизм лекарств у разных людей происходит по-разному (быстрее или, наоборот, медленнее), подробнее читаем ниже.

Длительное применение лекарственного препарата (фенобарбитал здесь очень показателен) может привести к разрастанию ГЭР и такая индукция ферментов затрагивает все ферменты на нем, а не только к тому лекарству, которое это безобразие вызвало. В результате ускоряется биотрансформация не только самого «препарата-виновника», но и других лекарственных веществ. Этот процесс протекает в печени несколько дней, повышая метаболизм в 2 – 3 раза и заканчивается после отмены препарата.

А теперь про цитохромы. Скажу честно, на заре моей учебы и работы в клин.фарме от них у меня взрывался мозг (ну не любила я биохимию жутко по банальной причине – сесть и за 4 часа вызубрить 100 страниц и написать конспект мне времени не хватало – получалось или одно, или другое, а т.к. память у меня своеобразная и без составления конспекта из головы все вылетало через пару дней, итог был не очень :(, сейчас вот по немецким книжкам, которые ни чета нашим, привожу мозги в порядок и по этому направлению). Подозреваю, что взрывался он не только у меня.

Итак, цитохромы (CYP) – это ферменты с очень широкой специфичностью, один и тот же фермент может преобразовывать совершенно разные препараты с совершенно непохожей химической структурой. После взаимодействия лекарства с CYP могут возникать клинически значимые последствия.
Различают субстраты (лекарства, которые преобразует CYP) и ингибиторы (медленно разлагающиеся ЛВ с высоким сродством к CYP, которые препятствуют распаду субстрата). Выше уже было сказано, что отдельные лекарства, индукторы, могут вызывать разрастание ГЭР, увеличение количества CYP и, как следствие, ускорение распада лекарств.

Индукторы	Цитохром	Субстрат	Ингибиторы
Барбекю, табачный дым, омепразол	CYP1A2	Клозапин, эстрадиол, галоперидол, теофиллин	Фторхинолоны
Фенобарбитал, рифампицин	CYP2C9	Ибупрофен, лозартан	Изониазид, верапамил
Фенобарбитал, рифампицин	CYP2D6	Карведилол, метопролол, трициклические антидепрессанты, нейролептики, СИОЗС, кодеин	Хинидин, флуоксетин
Рифампицин, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, зверобой	CYP3A4	Циклоспорин А, нифедипин, верапамил, статины, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, галоперидол	ВИЧ-инфекция, пролеченная ингибиторами протеаз, амиодарон, макролиды, противогрибковы препараты на основе азосоединение (азолы), грейпфрутовый сок

Как видно из таблицы, препараты ходят с нами рядом. И кто часто задумывался об их возможных взаимодействиях с участием цитохромов?

Как это работает (пример стаскиваю из «Наглядной фармакологии» Люльмана и соавт, потому что лучше и нагляднее не напишешь). Итак, у нас имеется гипотетический пациент с пересаженным органом (почка или сердце), который получает иммуносупрессор Циклоспорин А для предотвращения отторжения. Допустим ему решили назначить по какой-либо причине рифампицин (индуктор CYP3A4) или он сам удумал «попить» препарат на основе зверобоя (иммунитет укрепить, ведь травки это безвредно и натурально, особенно после такого). В результате подобных действий выработка CYP3A4 может сильно возрасти и привести к падению концентрации Циклоспорина А ниже терапевтического уровня, в результате мы получим отторжение трансплантированного органа.

Субстраты для CYP3A4 такого действия не оказывают.

CYP-ингибиторы наоборот увеличивают в плазме концентрацию субстратов CYP-ферментов, в результате чего возрастает опасность нежелательных токсических эффектов. Например, именно таким образом итраконазол может увеличить нефротоксичность циклоспорина.

Вам уже страшно?   Как все это переварить и запомнить? Или где искать того, кто уже все запомнил? Скоро искать будет негде (блонди постаралась), а лечить народ надо. А потому позвольте вернуть Вас вот к этому посту kotenka-m.livejournal.com/17003.html про программу с взаимодействиями лекарств, только обязательно обратите внимание на UPD, так как в работе программы произошли изменения. И жизнь сразу станет проще и веселее.