kotenka_m (kotenka_m) wrote,
kotenka_m
kotenka_m

Category:

Антибиотиковое. Фармакокинетическо - фармакодинамическое. Часть вторая..

Сегодня будет сложно.

Как и любое лечение, применение антибактериальных препаратов (АБП) должно быть прогнозируемым. Это было достигнуто путем изучения in vitro антибактериального действия различных препаратов при экспериментальных инфекциях. Эксперименты проводились потому что с самого начала было очевидно, что сами по себе ни фармакокинетические ФК параметры (Cmax,в сыворотке, Т1/2, площадь под фармакокинетической кривой AUC), ни фармакодинамические ФД параметры (ингибирующая, бактерицидная активность, ПАЭ) не позволяют осуществить прогнозирование. И, в итоге, благодаря экспериментам, высокая прогностическая ценность была выявлена у ряда комплексных ФК/ФД параметров.

В качестве ФК параметров наиболее информативной оказалась AUC, время, в течение которого концентрация антибиотика в сыворотке крови превосходит МПК (MIC) этого препарата в отношение возбудителя, а также Cmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови. (рис.1)
Рисунок 1


А из всего разнообразия ФД параметров оказалось достаточным использовать только значение МПК (MIC) - рис.2.
Рисунок 2



Было также установлено, что для отдельных АБП и их групп характерна жесткая связь между отдельными параметрами, характеризующими специфическую активность АБП.

С чего все началось? W.Craig провел эксперимент на мышках, заразив их K.pneumonia и вызвав превмонию, которую стали лечить цефотаксимом с варьированием интервалов между введениями и разовыми дозами антибиотиков. Когда обработали результаты, то выяснилось, что обсемененность легких мышей микроорганизмами лучше всего коррелировала с длительностью интервала времени, в течение которого концентрация цефотаксима в крови превышала МПК (MIC) этого антибиотика в отношение возбудителя (Т>МПК = Time>MIC, % длительности интервала дозирования). Наибольшее снижение обсемененности наблюдали в случае, если концентрация цефотаксима превосходила МАК антибиотика а отношении клебсиеллы в течение 40% длительности интервала дозирования (рис. 3).
Рисунок 3


Аналогичным образом были получены предикторы эффективности для большинства АБП основных классов.
Для антибиотиков, проявлявших in vitro бактерицидную активность, зависимую от концентрации, предиктором эффективности является показатель AUC/MIC (AUC/МПК) – к таким антибиотикам относятся аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол, азитромицин.

Для препаратов, проявляющих бактерицидную активность, зависимую от времени (бета-лактамы, макролиды, линкозамиды, гликопептиды), предиктором эффективности является время превышения МПК (Time > MIC) (рис 4)
Рисунок 4




Для чего это нужно знать. Одно из самых перспективных направлений использования предикторов эффективности – корректировка схем применения антибиотиков.

Для бета-лактамов, как для препаратов с времязависимым бактерицидным эффектом и практически отсутствующем ПАЭ, очень важно, чтобы Time > MIC был больше 50 – 60% интервала дозирования, а при нейтропениях – выше 80%. Достигается это частотой введения антибиотика – а значит соблюдение интервалов введения здесь крайне необходимо (т.е. то о чем мы говорили в декабре в теории дозирования лекарств  kotenka-m.livejournal.com/83881.html – бета-лактомы мы вводим строго по часам), а в тяжелых случаях (нейтропении) вообще идем на продленные инфузии препарата, потому что нам крайне важно удержать то самое время, когда препарат будет содержаться в состоянии выше МПК (это к вопросу о продленном введении карбопенемов – не надо их при тяжелых состояниях капать быстро, в идеале вообще бы через инфузоматы запускать и если сказано, что количество введение должно быть больше в тяжелых случаях, значит надо увеличивать кратность введений - это фармакодинамически обосновано, а не потому что фирма решила денег наварить).
Тот же самый предиктор эффективности характерен для макролидов (которые обладают постантибиотическим эффектом), линкозамидов и гликопептидов – все это мы вводим по часам

Что касается концентрационно зависимых препаратов (фторххинолоны, аминогликозиды, метронидазол, азитромицин) предиктором эффективности является AUC/MIC + у препаратов этой группы очень выражен постантибиотический эффект. Эта особенность позволила доказать рациональность одноразового введения аминогликозидов в сутки, но обязательно с расчетом дозы на килограмм веса в сутки – нам нужна бактерицидная концентрация в организме сразу, а не большое количество дырок в ягодице, но с неработающими концентрациями препарата в крови. Так что аминогликозиды мы считаем на килограмм массы тела (если есть ожирение – то на идеальную массу тела) и вводим разово всю дозу.

Со всем этим есть только одна проблема. Коллеги! У кого терапевтический мониторинг препаратов в стационаре/поликлинике ведется? У меня этого нет   и параметры я отследить не могу, а значит занимаюсь гаданием на кофейной гуще. Если у Вас также – не спешите выбрасывать эту статью, отложите ее куда-то, про запас. А вдруг будет чудо и мы сможем и этим тоже пользоваться. Хотя знанием по дозированию время-зависимых препаратов мы можем воспользоваться уж прямо сейчас.

Ну и еще одно коротенькое объяснение, по поводу бактерицидной активности время-зависимых и концентрационно-зависимых препаратов. В проведенных эксперементах была выявлена определенная зависимость, когда для одних препаратов при повышении их концентрации бактерицидная активность увеличивалась, а для каких-то, после определенной концентрации наступало стационарное состояние.
Обратите внимание на христоматийный рисунок «кривых отмирания P.aeruginosa при различных концентрациях препаратов".



При действии тобрамицина и ципрофлоксацина пропорционально увеличению концентрации препаратов происходит ускорение отмирания культуры P.aeruginosa, а увеличение концентрации тикарциллина от 4 до 64 МПК не приводит к существенному отмиранию микроорганизма.

Про время зависимые эффекты мы поговорили выше в эксперименте с мышками с пневмонией, вызванной клебсиеллой.


Для тех кто хочет в теме покопаться поглубже, предлагаю поискать и почитать вот эту книгу.



На русском языке по этим 2 постам, кроме лекций C.В. Сидоренко ничего нет. Была пара его статей в журналах, но а инете их нет, я так понимаю, что архив утерян  Можно немного почитать в этой книге - стр 145 - 151. 
 

*В посте использовались слайды, предоставленные С.В. Сидоренко в рамках семинара для клинических фармакологов в октябре 2010 на Альянсе клинических химиотерапевтов в Москве.
Tags: антибитиковые страдания, врачебное, образовательное
Subscribe

  • Интересная и довольно информативная статья

    но только, к сожалению, в научном плане Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of…

  • (no subject)

    О снижении заболеваемости острыми кишечными инфекциями 07.10.2020 г. Роспотребнадзор систематически в течение всего года проводит анализ…

  • (no subject)

    О переносе официального сайта Роспотребнадзора в домен gov.ru 27.08.2020 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 30 comments

  • Интересная и довольно информативная статья

    но только, к сожалению, в научном плане Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of…

  • (no subject)

    О снижении заболеваемости острыми кишечными инфекциями 07.10.2020 г. Роспотребнадзор систематически в течение всего года проводит анализ…

  • (no subject)

    О переносе официального сайта Роспотребнадзора в домен gov.ru 27.08.2020 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и…